Що таке рак простати?

Що таке рак передміхурової залози?

Рак простати – це злоякісна пухлина передміхурової залози. Ваше лікування та досвід залежатимуть від різних факторів, включаючи конкретні характеристики пухлини, ваше загальне самопочуття, ваші особисті переваги та поради медичної групи.

 

Більшість раків простати розвиваються повільно і не викликають симптомів. Швидкозростаючий рак простати зустрічається рідше. Ризик захворіти на рак простати зростає з віком. Середній вік для діагностики раку простати – 69 років.

 

Через розвиток діагностики та збільшення тривалості життя зараз виявляється більше раку простати. Рак простати – найпоширеніший рак у чоловіків у Європі. Рівень виживання від раку передміхурової залози в Європі порівняно високий і все ще зростає.

Стадії захворювання

Існують різні стадії раку простати. Якщо пухлина обмежена простатою і не поширилася, це називається локалізованим раком простати. При локально запущеному раку передміхурової залози пухлина переросла з простати в навколишні тканини, такі як сім’яні пухирці, шийка сечового міхура або лімфатичні вузли навколо простати. Якщо рак поширився або на віддалені лімфатичні вузли, або на інші органи, його називають місцево-розповсюдженим або метастатичним раком передміхурової залози.

Роль гормонів в простаті

Пухлина розвивається, коли клітини починають рости швидше звичайного. Зростання клітин раку передміхурової залози визначається чоловічими статевими гормонами, які називаються андрогенами. Тестостерон – найважливіший андроген. Андрогени майже виключно виробляються в яєчках.

Симптоми раку простати

Рак передміхурової залози, як правило, протікає безсимптомно, це означає, що немає явних симптомів, які б свідчили про те, що він є. У більшості випадків симптоми викликані доброякісним збільшенням передміхурової залози або інфекцією. Якщо рак передміхурової залози викликає симптоми, це зазвичай ознака того, що хвороба прогресувала. Через це важливо звернутися до лікаря, щоб зрозуміти, що може викликати будь-які симптоми, які ви помітили.

Симптоми можуть включати:

Сечові симптоми, такі як частота сечовипускання або слабкий потік сечі

  • Кров у сечі
  • Проблеми з ерекцією
  • Нетримання сечі
  • Біль у стегнах, спині, грудях чи ногах
  • Слабкість в ногах

Біль у кістках може бути ознакою того, що рак поширився по організму. Це відомо як метастатичне захворювання.

 

Діагностика раку передміхурової залози

 

Тестування на PSA

Одним з найбільш часто використовуваних лабораторних методів діагностики є тестування на ПСА, це аналіз крові для перевірки рівня антигену простати (PSA). Якщо рівень ПСА занадто високий, це може говорити про те, що клітини простати ведуть себе незвично. Це може бути через пухлину простати, але також через подразнення простати (спорт, статевий акт, сечовий катетер), інфекцію або доброякісне збільшення простати.

Пальцеве ректальне дослідження

Ваш лікар проведе ректальний огляд пальцем, щоб відчути розмір, форму та консистенцію простати. Цей тест відомий як пальцеве ректальне дослідженя (DRE).

ОГЛЯД ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ ЧЕРЕЗ ПРЯМУ КИШКУ

Зображення

У деяких випадках вам можуть порадити провести сканування. Доступні різні типи сканування, такі як ультразвукове дослідження, КТ, МРТ та кісткове сканування. Жоден із цих методів не дасть однозначної відповіді на те, чи є у вас рак простати чи ні.

Біопсія

Якщо ризик раку високий, може знадобитися біопсія тканини простати. Цей тест робиться для підтвердження наявності у вас пухлини чи ні. Біопсію можна виконати через стінку прямої кишки (трансректальна біопсія) або через шкіру між яєчками і анальним отвором (транс-промежинна біопсія). Спосіб прийому біопсії буде залежати від методик, наявних у вашій місцевості. Під час біопсії беруть проби тканини простати. Якщо ви приймаєте ліки для запобігання згортання крові, обговоріть з лікарем, чи потрібно припинити їх прийом перед процедурою. Перед біопсією лікар дасть вам антибіотики. Якщо ваша біопсія буде зроблена через пряму кишку, ви отримаєте місцеву анестезію. Транс перинеальну біопсію можна робити під загальним або місцевим наркозом, але знову це залежатиме від місця проживання, а також від інших факторів. Потім лікар вставить голку через вашу пряму кишку або промежину в простату. Зразки беруть з різних частин передміхурової залози. Якщо у вас було сканування, біопсія може бути спрямована більше на область простати, яка показала можливу пухлину. Зразки тканин аналізуються патологом, щоб допомогти визначити майбутнє лікування. Після біопсії простати у вас може бути трохи крові в сечі або спермі. Якщо у вас після біопсії розвивається лихоманка, вам потрібно негайно звернутися до лікаря. Хоча біопсія є надійним інструментом діагностики, можливо, що пухлина в простаті пропущена.

Лікування раку передміхурової залози

Лікування локалізованого раку передміхурової залози

Локалізований рак передміхурової залози відноситься до пухлини, яка обмежена простатою і не поширюється на інші частини вашого тіла. Це може бути пухлина Т1 або Т2, залежно від її розміру та місця, де вона знаходиться в передміхуровій залозі. T1 означає, що пухлина занадто мала, щоб відчути її під час ректального дослідження (DRE) або побачити при скануванні. Пухлини Т1 підтверджують біопсією. Пухлина T2 означає, що рак передміхурової залози можна відчути під час ректального огляду, але все ще обмежена простатою. Ваш лікар також визначить чи є вона в одній або кількох частках передміхурової залози (рис. 1 і 2).

Рис 1

Варіанти лікування при локалізованому раку передміхурової залози

Якщо у вас діагностовано локалізований рак передміхурової залози, ваш лікар може рекомендувати лікувати рак консервативним методом лікування, радикальною простатектомією, променевою терапією або новими експериментальними методами, такими як абляційна терапія.

Активний нагляд

Активний нагляд – це вид лікування, де прогрес хвороби уважно контролюється. При раку передміхурової залози це можна зробити за допомогою активного спостереження або пильного очікування.

Радикальна простатектомія

Радикальна простатектомія – це варіант хірургічного лікування локалізованого раку простати. Метою є видалення всієї простати та сім’яних міхурців.

Радіотерапія

Ваш лікар може також порекомендувати променеву терапію. Ця терапія пошкоджує і вбиває ракові клітини. Вас можуть лікувати зовнішньо променевою променевою терапією або брахітерапією. Ваш лікар може запропонувати брахітерапію, якщо у вас низький показник Глісона і мало симптомів сечовипускання.

Нові експериментальні методи: Абляційна терапія

Крім хірургії, променевого та консервативного лікування, вам можуть запропонувати абляційну терапію (також її називають фокальною терапією), наприклад: Кріохірургічна абляція простати (CSAP) Ультразвукове дослідження з високою інтенсивністю (HIFU) Оскільки клітини пухлини уражаються безпосередньо, не повинно бути великого ураження іншої тканини простати або нижніх сечових шляхів. Ця методика ще вивчається.

Лікування локально розповсюдженого раку передміхурової залози

Місцево розповсюджений рак передміхурової залози відноситься до пухлини, яка поширилася поза простату. Це може бути пухлина Т3 або Т4 (рис. 3 і 4), залежно від того, де і як далеко проросла пухлина. T3 означає, що пухлина виросла безпосередньо перед простатою або до насінних пухирців. Пухлина Т4 означає, що рак передміхурової залози вторгся в шийку сечового міхура, сечовий сфінктер, пряму кишку або тазове дно.

Рис. 3: пухлина передміхурової залози Т3, яка поширилася на насінні пухирці.
Рис. 4: Пухлина передміхурової залози Т4, яка поширилася на шийку сечового міхура, сфінктер та пряму кишку.

 Варіанти лікування локально розповсюдженого раку простати

Якщо у вас діагностовано локально розповсюджений рак передміхурової залози, ваш лікар може рекомендувати лікувати рак при пильному очікуванні, радикальній простатектомії або поєднанні променевої терапії та гормональної терапії. Кожне лікування має свої переваги та недоліки. Вибір залежить від вашої індивідуальної ситуації.

Пильне очікування

У пильному очікуванні лікар планує регулярні відвідування для спостереження за станом здоров’я та рекомендує подальше лікування при появі симптомів. Це лікування, як правило, показано, коли ви непридатні для радикальної простатектомії, променевої терапії або гормональної терапії. Це може бути пов’язано з вашим віком або будь-якими медичними станами, які роблять ці методи лікування небезпечними для вас.

Радикальна простатектомія

Радикальна простатектомія є хірургічним варіантом лікування локально розповсюдженого раку простати. Мета – видалити якомога більше пухлини. Це робиться шляхом видалення всієї передміхурової залози і обох сім’яних міхурців, а також навколишньої тканини, ураженої пухлиною. Процедура також включає видалення лімфатичних вузлів в області таза.

Гормональна терапія та променева терапія

Як альтернатива хірургії, ваш лікар може порекомендувати променеву терапію, щоб вилікувати ваш рак. Ця терапія пошкоджує і вбиває ракові клітини. Це поширений варіант лікування місцево-розвинених пухлин. При локально запущеному раку передміхурової залози променева терапія завжди поєднується з гормональною терапією. Гормональна терапія впливає на вироблення тестостерону в організмі. Мета – зупинити ріст пухлини. Інша назва гормональної терапії – андрогенна деприваційна терапія (АДТ).

Лікування метастатичного раку передміхурової залози

Рак передміхурової залози може поширитися на інші органи або лімфатичні вузли поза тазової області. Це називається метастатичною хворобою (рис. 5). Пухлини в інших органах або лімфатичних вузлах називають метастазами. Ваш лікар може рекомендувати лікувати метастатичні захворювання за допомогою гормональної терапії. Важливо усвідомити, що метастатичну хворобу неможливо вилікувати. Натомість ваш лікар спробує уповільнити ріст пухлини та метастазів. Це дасть вам можливість жити довше і матиме менше симптомів. Якщо рак передміхурової залози метастазує, він зазвичай поширюється на кістки або хребет. На пізній стадії рак передміхурової залози також може поширюватися на легені, печінку, віддалені лімфатичні вузли, мозок (рис. 5). Більшість метастазів викликають підвищення рівня антигену простати (PSA) у вашій крові. Метастази в хребті можуть викликати такі симптоми, як сильний біль у спині, мимовільні переломи або стиснення нерва чи спинного мозку. Вони також можуть протікати безсимптомно. У рідкісних випадках метастази в легені можуть викликати стійкий кашель. Візуалізація може бути використана для виявлення метастазів. Кісткові метастази можна побачити при скануванні кісток. Для отримання більш детальної інформації про метастази в кістках або для виявлення метастазів у печінку, легені або мозок може бути рекомендовано КТ.

Пощирення метастазів при раку простати Рис 5

Варіанти лікування метастатичного раку передміхурової залози

Якщо у вас метастатичний рак передміхурової залози, ваш лікар може порекомендувати гормональну терапію. Це є частиною підходу до паліативної допомоги. Лікування уповільнить ріст первинної пухлини та метастазів та допоможе впоратися із симптомами. Ваш лікар може також порекомендувати вам призначати тип хіміотерапії (так звана хіміотерапія Доцетакселом), коли ви починаєте гормональну терапію, оскільки, як показано, це допомагає чоловікам жити довше. Інша назва гормональної терапії – андрогенна деприваційна терапія (АДТ). Його можна проводити хірургічним шляхом або за допомогою медикаментозного лікування. При хірургічній терапії обидва яєчка видаляються в рамках процедури, званої двосторонньою орхіектомією. Медикаментозна терапія для зупинки вироблення андрогенів проводиться за допомогою агоністів ЛГРГ або антагоніста ЛГРГ. Ці препарати випускаються у вигляді ін’єкцій тривалої дії під шкіру або в м’язи. Антиандрогени – препарати, що блокують дію андрогенів. Антиандрогени – це таблетки, що приймаються щодня. Зниження або блокування тестостерону має фізичні та емоційні наслідки. Найпоширенішими є припливи жару, зниження статевого потягу та еректильна дисфункція. Наслідки хірургічного видалення яєчок постійні. Якщо застосовуються препарати, деякі симптоми можуть зникнути після лікування. Не соромтеся обговорити будь-які проблеми зі своїм лікарем. Якщо у вас є метастази в кістках, які викликають симптоми під час медикаментозного лікування, променева терапія може допомогти полегшити їх і запобігти переломам. Агоністи ЛГРГ є найбільш рекомендованим лікуванням метастатичного раку передміхурової залози, але вибір лікування завжди базується на вашій індивідуальній ситуації.

Ось деякі речі, які враховує ваш лікар, плануючи шлях догляду з вами:

  • Ваш вік
  • Ваша історія хвороби
  • Де рак поширився
  • Ваші симптоми
  • Вид лікування, доступний у вашій лікарні
  • Ваші особисті переваги та цінності

Лікування кастрат резистентного раку передміхурової залози

Кастраційний стійкий рак передміхурової залози – це тип раку передміхурової залози, який зазвичай розвивається під час лікування метастатичної хвороби. Гормональна терапія або зупиняє вироблення, або блокує дію андрогенів. Це відомо як кастрація. При ефективній гормональній терапії зупиняється ріст пухлини. Зазвичай це відбувається через 2-3 роки після початку гормонального лікування. Резистентний до кастрації рак простати неможливо вилікувати. Стійкі до кастрації пухлини передміхурової залози потребують значно нижчого рівня андрогенів, щоб прогресувати. Це означає, що навіть коли ваш організм майже не виробляє андрогенів, пухлина та метастази продовжують рости. Ці раки називають кастрат резистентними, оскільки вони більше не реагують на лікування гормональної кастрації. При цьому типі раку рівень простат специфічного антигену (ПСА) в крові знову підвищується. Лікар діагностує стійкий до кастрації рак передміхурової залози, якщо повторні аналізи покажуть підвищення рівня PSA у крові. Його також можна діагностувати, якщо ви відчуваєте симптоми, викликані зростаючою пухлиною або метастазами.

Варіанти лікування стійкого до кастрації раку передміхурової залози

Якщо у вас діагностовано стійкий до кастрації рак передміхурової залози, ваш лікар порекомендує шлях догляду, щоб впоратися з вашими симптомами і дозволити вам жити довше. Важливо пам’ятати, що стійкий до кастрації рак передміхурової залози неможливо вилікувати. З кастраційним резистентним раком передміхурової залози можна впоратися за допомогою:

  • Нові гормональні засоби
  • Антиандрогенна терапія
  • Естрогенна терапія
  • Адренолітичні засоби
  • Імунотерапія
  • Хіміотерапія
  • Радіотерапія

Оскільки стійкий до кастрації рак передміхурової залози все ще реагує на андрогени, ваш лікар порекомендує продовжити гормональне лікування, щоб рівень тестостерону був низьким.

Лікування кісткових метастазів

Клітини раку передміхурової залози можуть поширюватися на кістки, часто до хребта, хоча часто можуть уражатися й інші ділянки, такі як ребра та ноги, кістки. Лікування метастазів у кістках може мати серйозні побічні ефекти. Ваш лікар допоможе запобігти та лікувати можливі ускладнення та побічні ефекти. Кісткові метастази можуть викликати біль. Ваш лікар може призначити знеболюючі препарати для управління процесу. У деяких випадках ваш лікар може порекомендувати такий сильний знеболюючий засіб, як морфін. Ваш лікар може також запропонувати променеву терапію на уражену ділянку, щоб допомогти проти болю. Коли новоутворення в хребті зростають, вони можуть викликати здавлення спинного мозку. Це рідкісне ускладнення, але це надзвичайна ситуація, оскільки може призвести до паралічу ніг. Основними ознаками здавлення спинного мозку є:

Біль у певному місці в хребті, який відрізняється від вашого звичайного болю

Новий біль у хребті посилюється і не реагує на знеболюючі препарати

Почуття поколювання вниз по спині, в нозі або руці

Біль у хребті, яка змінюється при зміні положення

Оніміння в ногах

Жорсткість або важкість у ваших ногах, які змушують втратити рівновагу

Слабкість у ваших ногах або руках

Раптова втрата контролю над сечовим міхуром або кишечником

Якщо ви думаєте, що спинний мозок може здавитись, вам слід негайно звернутися до лікаря.

Кістки, які уражаються пухлинами, ламаються легше. Якщо вам загрожує переломом кісток, ваш лікар може порекомендувати препарати для стабілізації кісток. Найбільш поширеними є бісфоспонати та деносумаб. Лікар може порекомендувати процедуру зміцнення кісток шляхом введення матеріалу, який допомагає затвердінню кістки. Це відомо як цементопластика. У рідкісних випадках необхідна операція для стабілізації кісток. Бісфосфонати вводять через крапельницю кожні 4 тижні. Вони збільшують вашу кісткову масу і можуть зменшити біль і запобігти переломам. Оскільки бісфосфонати можуть пошкодити щелепи, ваш лікар порадить вам звернутися до стоматолога, перш ніж розпочати лікування. Деносумаб вводять під шкіру кожні 4 тижні. Це також збільшує кісткову масу і, як правило, викликає менше побічних ефектів, ніж бісфосфонати. Якщо метастази в кістці викликають симптоми під час медикаментозного лікування, променева терапія може допомогти полегшити їх і запобігти переломам. Щоб зберегти кістки здоровими, ви можете регулярно займатися фізичними вправами, зберігати здорову вагу, кинути палити та вживати алкоголь в помірних кількостях. Ризик виникнення кісткових ускладнень збільшується з віком. Щоб запобігти ускладненням кісткових метастазів, можливо, вам доведеться приймати харчові добавки, такі як кальцій або вітамін D3.

Клінічні випробування

Ще один варіант, який слід врахувати – це клінічні випробування. Це можна обговорити з лікарем, а також коли і де можуть бути проведені клінічні випробування у вашому районі.

Що таке клінічне випробування? Клінічні дослідження, як правило, розроблені для перевірки того, як працює лікування серед пацієнтів із специфічними характеристиками, тому не всі можуть бути придатними.

Навіщо брати участь у клінічному випробуванні? Участь у клінічному випробуванні має ряд переваг. У вас є можливість пройти лікування препаратами або пристроями, які пройшли перевірку на безпеку та не є широко доступними. Ваші симптоми та загальний стан також контролюватимуться частіше та ретельніше, ніж під час регулярного лікування. Також важливо знати, що ви можете будь-коли зупинити свою участь. Вам не потрібно буде пояснювати свої причини.

Загальна інформація про рак передміхурової залози

Що таке простата?Передміхурова залоза – це залоза, розташована в нижніх сечових шляхах, під сечовим міхуром навколо сечівника (рис. 6). Простата є тільки у чоловіків. Вона виробляє частину рідини, яка несе сперму. Простата містить гладку мускулатуру, яка допомагає виштовхувати сперму під час еякуляції. Здорова простата має розмір великого волоського горіха і має об’єм 15-25 мілілітрів. Простата повільно зростає у міру дорослішання чоловіків. Медичним терміном простати, яка виросла в розмірах, є доброякісне збільшення передміхурової залози.

АНАТОМІЯ МАЛОГО ТАЗУ У ЧОЛОВІКІВ
РИС 6

Фактори ризику раку передміхурової залози

Існує кілька відомих факторів ризику виникнення раку передміхурової залози, серед яких найважливіший вік. Рак передміхурової залози зустрічається рідко у чоловіків молодше 40 років і в основному розвивається у чоловіків старше 65 років. Сімейний анамнез раку простати може збільшити ризик. Цей тип раку найчастіше діагностується у чоловіків африканського походження, і найменш поширений у чоловіків Азії. Досі невідомо, що викликає ці відмінності. Вживання в їжу більше м’яса та молочних продуктів може збільшити ризик раку простати, але це ще вивчається.

Класифікація та ризик розвитку раку простати

Класифікація раку передміхурової залози 

Пухлини передміхурової залози класифікують за тим, де знаходиться пухлина (стадія) та агресивність пухлинних клітин (ступінь). Ці два елементи є основою для лікування вашого раку. Лікар проведе ряд аналізів, щоб краще зрозуміти вашу конкретну ситуацію. Для визначення стадії захворювання можна використовувати фізичний огляд та візуалізацію. Рак передміхурової залози класифікується залежно від того, наскільки розвинена пухлина та чи поширився рак на лімфатичні вузли чи інші органи.

Стадія пухлини передміхурової залози заснована на класифікації ТНМ. Уролог розглядає розмір і розташування пухлини (Т) і визначає, наскільки вона розвинена, спираючись на 4 стадії.. Також оцінить, чи уражені будь-які лімфатичні вузли навколо простати (N) чи рак поширився (або метастазував) до будь-яких інших частин вашого тіла (М). Якщо пухлина передміхурової залози поширюються, вона, як правило, поширюються на кістки, часто на хребет, або на легені, печінку чи мозок.

Інший елемент класифікації – оцінка Глісона.

Оцінка Глісона визначається патологоанатомом на основі тканини, взятої під час біопсії. Це дає інформацію про агресивність пухлини. Виходячи з картини ракових клітин, патологоанатом може побачити, наскільки швидко може зростати пухлина. Останнім часом агресивність раку передміхурової залози класифікована за Глісоном на 5 груп, від 1/5 менш агресивної, до 5/5 найбільш агресивної.

Оцінка Глісона

Оцінка Глісона коливається від 6 до 10. Пухлини з більш високою оцінкою є більш агресивними і важче піддаються лікуванню. Оцінка базується на шаблоні ракових клітин. Кожна закономірність отримує значення від 1 до 5. Патолог додає бали двох моделей, які з’являються у більшості зразків тканин. Наприклад: найпоширеніша картина має бал 3, а друга найпоширеніша оцінка – 4. У цьому випадку оцінка Глісона дорівнює 3 + 4 = 7.

Ризик розповсюдження  раку простати

Щоб визначити потенційний ризик, який представляє ваше захворювання, класифікація пухлини поєднується з вашим віком, медичним та сімейним анамнезом та загальним станом здоров’я. Майте на увазі, що остаточна класифікація пухлини можлива лише після того, як ви перенесли операцію з видалення всієї простати.

Медична команда

Уролог: уролог спеціалізується на здоров’ї та захворюваннях сечовивідних шляхів, він зазвичай є хірургом

Медичний онколог: медичний онколог спеціалізується на всіх видах раку і використовує ліки для їх лікування

Онко-уролог: онко-уролог спеціалізується на урологічних раках, наприклад, сечового міхура, нирок, простати або яєчок

Променевий онколог (або клінічний онколог): променевий онколог використовує променеву терапію для лікування раку

Патолог: патолог вивчає тканини, кров або сечу, щоб зрозуміти специфічні особливості захворювань. У лікуванні раку патолог допомагає класифікувати пухлини

Рентгенолог: рентгенолог спеціалізується на методах візуалізації та аналізує ультразвукове дослідження, КТ, МРТ або інші сканування, зроблені для діагностики або моніторингу пухлини

Медсестра: у деяких країнах досвідчена медсестра може надати підтримку та інформацію, або навіть виконати деякі тести для діагностики раку або побачити вас після лікування, щоб стежити за вами.

Лікування рецидиву

Цілком можливо, що рак передміхурової залози може повернутися після того, як ви пройшли лікування. Це відомо як рецидив. Рак може повернутися в передміхурову залозу, в тканини навколо простати або тазові лімфатичні вузли, в інші частини тіла. Шлях подальшого лікування залежить від того, де знаходиться рак. Для виявлення пухлини, визначення її характеристик та визначення лікування ваш лікар порекомендує тести візуалізації, такі як КТ, МРТ, ПЕТ або сканування кісток. Якщо ви пройшли лікування радикальною простатектомією і рівень ПСА в крові підвищується, це може бути ознакою рецидиву.

Ваш лікар може порекомендувати рятівну променеву терапію. У цьому лікуванні вам буде призначена променева терапія в районі, де була простата. Мета – вбити будь-які ракові клітини, які, можливо, залишилися. Якщо променева терапія не є найкращим варіантом для вас, ваш лікар може порекомендувати гормональну терапію для контролю будь-яких інших клітин. Якщо Ваш рак лікувався променевою терапією, ваш лікар може порекомендувати лікувати рецидиви радикальною простатектомією. Якщо рівень ПСА швидко підвищується або у вас є симптоми, рекомендується гормональна терапія. У деяких країнах брахітерапія доступна для лікування рецидивів як альтернативи гормональній терапії. Якщо ви пройшли лікування експериментальними методами, обговоріть зі своїм лікарем, який варіант лікування найкраще підходить для вас.

Паліативна допомога

Багато чоловіків, у яких діагностовано рак передміхурової залози, які керуються цим захворюванням, відчувають певний рівень тривоги та / або депресії, який може змінюватись в залежності від багатьох факторів, включаючи стадію раку, лікування та побічні ефекти лікування, які впливають на якість життя.